Glikokortykoidy należą do grupy hormonów steroidowych wydzielanych przez warstwę pasmowatą kory nadnerczy. głównie pod wpływem przysadkowej kortykotropiny.

Przedstawicielami tej ważnej grupy są następujące substancje: kortyzol, kortykosteron, kortyzon. Ich znaczenie we współczesnej medycynie wyraźnie wzrosło, gdy rozpoczęto proces ich laboratoryjnej syntezy. Tak otrzymane leki są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania ogromnej grupie pacjentów będących pod opieką z powodu wielu różnorodnych dolegliwości. Nadmierne wydzielanie glikokortykoidów, względnie zbyt duża podaż egzogennych składników o tym samym działaniu, powoduje hiperkortyzolemię. Sytuacja odwrotna może doprowadzić do stanu hipokortyzolemii.

Funkcje glikokortykoidów endogennych

Glikokortykoidy spełniają szereg istotnych funkcji w utrzymaniu homeostazy ustroju człowieka. Sama nazwa substancji wskazuje na zaangażowanie w reakcje metaboliczne, do których należą:

• stymulacja glukoneogenezy,
• mobilizacja aminokwasów z tkanek pozawątrobowych,
• hamowanie wychwytu glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej,
• wpływ na rozpad tłuszczu w tkankach,
• wzrost retencji sodu i wydalania potasu,
• podwyższanie stężenia hemoglobiny i kwasu moczowego,
• wydalanie z moczem wapnia,
• tendencja do rozwoju alkalozy i leukocytozy.

Poza funkcjami metabolicznymi, glikokortykoidy spełniają kluczową rolę w dojrzewaniu płodu podczas ciąży. W ich obecności układ oddechowy dziecka dojrzewa i wzrasta produkcja surfaktantu w pneumocytach typu II. Ponadto inicjują rozwój aksonów oraz ich połączeń, a także chronią organizm przed wadami cewy nerwowej. 

Rola glikokortykoidów w terapii chorób

Współcześnie wytworzone laboratoryjnie leki na bazie glikokortykoidów znalazły zastosowanie w leczeniu ogromnej liczby dolegliwości. Są jedną z najbardziej eksploatowanych grup substancji na rynku medycznym, a do przykładów zastosowań należy:

• choroby endokrynologiczne (niewydolność kory nadnerczy pierwotna czyli inaczej choroba Addisona i wtórna),
• hiperkalcemia związana z chorobą nowotworową,
• zapalenie tarczycy,
• choroby alergiczne (kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, choroba posurowicza, reakcje nadwrażliwości na leki, alergiczny nieżyt nosa),
• choroby reumatyczne (ostre reumatyczne zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie skórno-mięśniowe, toczeń, zesztywniejące zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze RZS),
• choroby dermatologiczne (złuszczające zapalenie skóry, opryszczkowe zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa – Johnsona, ziarniniak grzybiasty, pęcherzyca, łuszczyca),
• choroby przewodu pokarmowego (nieswoiste zapalenia jelit: wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniowskiego – Crohna),
• choroby hematologiczne (niedokrwistości o różnej etiologii, małopłytkowość wtórna, idiopatyczna plamica małopłytkowa – choroba Werlhofa),
• choroby nowotworowe (jako leczenie paliatywne, w skojarzeniu z odpowiednim leczeniem przeciwnowotworowym, białaczka oraz chłoniaki u dorosłych, ostra białaczka u dzieci),
• choroby układu moczowego (zespół nerczycowy, wsparcie w leczenie nerkowej postaci tocznia rumieniowatego układowego),
• choroby neurologiczne (zaostrzenia i rzuty stwardnienia rozsianego),
• choroby okulistyczne (zapalenie tęczówki, zapalenie ciała rzęskowego, zapalenie siatkówki, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nerwu wzrokowego,  zapalenie przedniego odcinka oka, alergiczne zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, alergiczne brzeżne owrzodzenie rogówki),
• choroby układu oddechowego (beryloza, zespół Löfflera, zachłystowe zapalenie płuc, sarkoidoza, piorunująca lub rozsiana gruźlica płuc, astma oskrzelowa),
• włośnica.

Mechanizm powstawania hormonów

Glikokortykoidy są wytwarzane z cholesterolu przez warstwę pasmowatą kory nadnerczy. Poziom ich sekrecji kontrolowany jest przez oś podwzgórze – przysadka – kora nadnerczy. Pierwszym krokiem jest wydzielenie dwóch neurohormonów w tym kluczowej dla tego procesu kortykoliberyny. Substancja ta przechodzi z podwzgórza przez wrotne naczynia do przedniego płata przysadki i stymulują wytwarzanie kortykotropiny przedostającej się do krwioobiegu. ACTH oddziałuje na korę nadnerczy i inicjuje syntezę kortyzolu oraz kortykosteronu z udziałem enzymów z rodziny cytochromu P – 450. Sekrecja wykazuje wyraźną zależność czasową o rytmie zarówno okołodobowym  jak i pulsacyjnym. Szczyt wydzielania jest ściśle związany z aktywnością człowieka: występuje wczesnym rankiem. Nagły wyrzut glikokortykoidów występuje często pod wpływem stresu, choroby infekcyjnej i głodzenia.

Niedobór glikokortykoidów

Brak lub niedostateczna ilość hormonów może skutkować konsekwencjami przewlekłymi lub ostrymi, które są bezpośrednim stanem zagrożenia życia. Duży niedobór kortyzolu występujący nagle nazywa się przełomem nadnerczowym. Stan ten może wystąpić u chorych:

• z nierozpoznaną lub już leczoną niedoczynnością kory nadnerczy, 
• po odstawieniu leczenia substytucyjnego,
• w sytuacjach stresowych bez osłony dostateczną dawką hydrokortyzonu,
• w razie zwiększonego metabolizmu GKS pod wpływem stosowanych równocześnie leków, 
• w następstwie uszkodzenia zdrowych nadnerczy przez uraz,
• w krytycznej fazie chorób o ciężkim przebiegu.

Objawy przełomu nadnerczowego można podzielić na zwiastunowe (utrata łaknienia, nudności, ból mięśni i złe samopoczucie), rozwojowe (nasilenie uczucia osłabienia, grypopodobny ból mięśni, ból brzucha, nudności, stopniowe obniżanie się ciśnienia tętniczego; możliwy wzrost temperatury ciała wywołany przez cytokiny uwalniane przy niedoborze kortyzolu) oraz przełomowe (bardzo znaczne osłabienie, zaburzenia świadomości, wymioty, biegunka; obniżenie ciśnienia tętniczego i tachykardia; wstrząs). W razie wystąpienia symptomów należy jak najszybciej zgłosić się do lekarza, który postawi prawidłową diagnozę i rozpocznie leczenie (hydrokortyzon i nawodnianie mieszaniną 0,9% NaCl z glukozą).

Do przyczyn przewlekłych niedoboru glikokortykoidów należy pierwotna niedoczynność kory nadnerczy lub wtórna. Pierwszą sytuację można nazwać inaczej chorobą Addisona a do jej powodów można zaliczyć:

• autoimmunizację,
• gruźlica i inne choroby zakaźne (histoplazmoza, kryptokokoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza; zakażenia towarzyszące AIDS, najczęściej cytomegalia),
• nowotwory (chłoniaki, rak, przerzuty, np. z nerki i płuc),
• zaburzenia metaboliczne (amyloidoza, adrenoleukodystrofia, hemochromatoza dziedziczna),
• zaburzenia wrodzone (wrodzony przerost nadnerczy, niewrażliwość receptora ACTH, zespół Allgrove’a),
• polekowe zmniejszenie syntezy hormonów

Chory, u którego poziom kortyzolu utrzymuje się od dłuższego czasu poniżej normy będzie zgłaszał następujące symptomy:

• stałe osłabienie,
• zła tolerancja wysiłku fizycznego,
• chudnięcie,
• brak apetytu, nudności,
• rzadziej wymioty,
• przymus spożywania słonych pokarmów,
• luźne stolce,
• ból mięśni i stawów, 
• ciemnienie skóry – z tego faktu pochodzi staropolska nazwa tej dolegliwości: cisawica od koloru drewna cisu (przebarwiania zwane inaczej jako melasma suprarenale występują najczęściej w miejscach eksponowanych na promieniowanie ultrafioletowe, a także okolic zgięciowych kończyn, brodawek sutkowych oraz blizn)
• niskie ciśnienie tętnicze,
• hipotensja ortostatyczna.

Powyższe objawy są praktycznie identyczne do tych występujących we wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, która może zaistnieć w przebiegu wielu innych dolegliwości (hamowanie zwrotne ACTH w toku przewlekłej sterydoterapii, duże guzy przysadki i czaszkogardlaki, leczenie neurochirurgiczne guzów przysadki i w pobliżu siodła tureckiego, autoimmunizacja, udar przysadki, martwica poporodowa w przebiegu rzadkiego zespółu Sheehana, zmiany naciekowe i pourazowe). Leczenie wszystkich stanów przebiegających z niskim stężeniem kortyzolu polega na przewlekłej suplementacji braków oraz niedopuszczeniu do sytuacji grożących przełomem nadnerczowym.

Nadmiar glikokortykoidów

Nadmiar kortyzolu można najogólniej nazwać zespołem Cushinga. Klasyfikacja tej dolegliwości ze względu na etiologię uwzględnia charakter (endogenny i egzogenny) i zależność od ACTH (zależny – choroba Cushinga i niezależny). Bardziej szczegółowy podział uwzględnia wszelkie możliwe przyczyny wystąpienia tego stanu:

• ACTH niezależny (guzy nadnercza o autoimmunologiczny typie – najczęściej pojedyncze gruczolaki, makroguzkowy rozrost nadnerczy – ektopowe receptory w korze narządu, pierwotna pigmentowana drobnoguzkowa dysplazja kory nadnerczy – genetycznie uwarunkowana postać będąca jednym z elementów zespoły Carneya)
• ACTH zależny, czyli tak zwany przysadkowy (guz przysadki, zespół ektopowego wydzielania ACTH przez nowotwór o lokalizacji pozaprzysadkowej, zespół ektopowego wydzielania kortykoliberyny – rak drobnokomórkowy płuca lub nowotwory neuroendokrynne)
• egzogenny (postać jatrogenna – przedawkowanie leków w czasie sterydoterapii w każdej z możliwych dróg podawania)

Najczęstszą przyczyną zespołu Cushinga jest postać związana z niedostosowaniem dawek glikokortykoidów podczas kuracji substancjami w postaci tabletek, preparatów wziewnych, maści lub wstrzyknięć. Z powodu zwiewności części symptomów, rozpoznaje się tę chorobę w wielu sytuacjach przypadkowo. Pacjent może prezentować:

• zmiana rysów twarzy bądź sylwetki ciała,
• osłabienie mięśni oraz zła tolerancja wysiłku fizycznego,
• podatność skóry na urazy (trudno gojące się owrzodzenia występujące równolegle z łatwym powstawaniem siniaków),
• zwiększone pragnienie i wielomocz, 
• nadmierny apetyt,
• ból, a także zawroty głowy, 
• chwiejność emocjonalna,
• skłonność do depresji,
• pogorszenie pamięci,
• rzadko stany psychotyczne,
• ból kostny, 
• tendencja do zwiększonej ilości zakażeń, zwłaszcza oportunistycznych (charakteryzują się często antybiotykoopornością i ciężkim przebiegiem),
• objawy choroby niedokrwiennej serca, niewydolności serca lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej,
• symptomy ze strony układu pokarmowego (choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy),
• występowanie kamicy układu moczowego (z powodu hiperkalciurii i hiperfosfaturii),
• osłabienie potencji u mężczyzn,
• u kobiet skąpe miesiączki albo wtórny brak miesiączki, 
• otyłość typu centralnego, z otłuszczeniem tułowia i karku („byczy kark”),
• twarz zaokrąglona („księżycowata”) oraz często zaczerwieniona,
• krótka szyja,
• zanik mięśni kończyn i tułowia,
• szerokie, czerwone lub czerwonosine rozstępy na skórze brzucha, bioder, sutków, ud,
• ścieńczenie skóry,
• nadciśnienie tętnicze,
• hiperpigmentacja skóry,
• obrzęk kończyn dolnych.

Po stwierdzeniu części powyższych symptomów należy udać się do endokrynologa, który zleci szereg badań (testów), mających na celu potwierdzenie podejrzanego rozpoznania. Następnym etapem jest ustalenie strategii działania, która uwzględnia typ zespołu Cushinga. Najczęściej stosowanymi opcjami jest leczenie objawowe i przyczynowe (operacyjne usunięcie guza nadnercza). Kluczową kwestią jest poprawna diagnoza, gdyż nie należy pod żadnym pozorem podejmować kolejnych kroków bez absolutnego przekonania o ich słuszności.

Normy glikokortykoidów

Oznaczenie kortyzolu należy wykonywać po przespanej nocy, na czczo oraz w godzinach wieczornych. Poziom hormonu będzie się wahał w zależności od pory dnia i nastroju pacjenta. Przyjmuje się jednakże, że prawidłowe stężenia we krwi są następujące: w godzinach porannych: 7–25 µg/dl, wieczorem: 2–9 µg/dl. Szczegółowe pomiary zależą od danego laboratorium i powinny zostać zinterpretowane przez doświadczonego lekarza specjalistę. Pozostałe testy specyficzne dla konkretnych jednostek chorobowych to między innymi:

• podstawowe badania morfologii krwi
• badania biochemiczne
• test hamowania małą dawką (1 mg) deksametazonu
• test hamowania dużą dawką (8 mg) deksametazonu
• wydalanie wolnego kortyzolu w moczu
• test stymulacyjny z kortykoliberyną (CRH)
• stężenie kortykotropiny (ACTH) w surowicy krwi obwodowej
• reaktywność nadnerczy na nietypowe bodźce (po podaniu glukozy lub metoklopramidu, próbie pionizacji i obfitym posiłku)
• tomografia komputerowa
• rezonans magnetyczny
• scyntygrafia receptorowa lub z jodocholesterolem
• densytometria